惡性黑色素瘤是一種由黑色素細(xì)胞惡化形成的高度惡性腫瘤。對(duì)其它常見(jiàn)惡性腫瘤來(lái)說(shuō)，它的發(fā)病率較低，但卻是所有惡性腫瘤中增長(zhǎng)速度最快的腫瘤之一，尤其以白種人發(fā)病概率最高。雖然在我國(guó)發(fā)病率也比較低，但其增長(zhǎng)速度卻越來(lái)越快。并且，目前惡性黑色素瘤存在誤診率較高、治療率低的現(xiàn)象，且預(yù)后較差。

疾病定義

黑色素瘤，通常是指惡性黑色素瘤，由黑色素細(xì)胞惡變而來(lái)的一種高度惡性的腫瘤，簡(jiǎn)稱惡黑。

惡性黑色素瘤多發(fā)生于皮膚，也可發(fā)生于黏膜（包括內(nèi)臟黏膜）、眼葡萄膜、軟腦膜等部位。

我國(guó)人群好發(fā)于肢端皮膚（足底、足趾、手指末端和甲下等部位）。

惡性黑色素瘤不會(huì)傳染，但可能存在個(gè)別的家族性多發(fā)現(xiàn)象。

流行病學(xué)

發(fā)病率和死亡率

惡性黑色素瘤的發(fā)病率及致死率在近數(shù)十年來(lái)逐漸增高。全球平均每年新發(fā)16萬(wàn)例，死亡48,000例。其中，澳大利亞發(fā)病率最高，超過(guò)50/10萬(wàn)。美國(guó)約30/10萬(wàn)。我國(guó)發(fā)病率約0.6/10萬(wàn)~1/10萬(wàn)，明顯低于歐美等白種人。

發(fā)病趨勢(shì)

在淺膚色人群中，惡性黑色素瘤的發(fā)病率近年來(lái)以每年約3%~7%的比例遞增，在美國(guó)腫瘤學(xué)年會(huì)（ASCO）的報(bào)道中，惡性黑色素瘤已成為發(fā)病率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一。

好發(fā)人群

男性略高于女性，男女患病率比約為3:2。

各年齡段均可發(fā)病，但以50~60歲為主。美國(guó)的平均診斷年齡為60歲左右，20歲以下發(fā)病率約為0.6%。

皮膚白皙、有多發(fā)性色素痣（>50個(gè)，尤其掌跖等易受摩擦部位的色素痣）或發(fā)育不良痣、嚴(yán)重日光暴曬史、有惡性黑色素瘤家族史的人群更易發(fā)病。

疾病類型

腫瘤分型

根據(jù)發(fā)病方式、起源、病程和預(yù)后等特點(diǎn)，惡性黑色素瘤分為兩大類：

原位惡性黑色素瘤：指腫瘤細(xì)胞僅局限于表皮或黏膜上皮層內(nèi)。包括惡性雀斑樣痣、淺表擴(kuò)散性原位惡性黑色素瘤、肢端原位黑色素瘤。

侵襲性惡性黑色素瘤：指腫瘤細(xì)胞已突破表皮基底層或粘膜上皮層，向真皮及更深層浸潤(rùn)。包括惡性雀斑樣黑色素瘤、淺表擴(kuò)散性惡性黑色素瘤、肢端黑色素瘤和結(jié)節(jié)性黑色素瘤。

腫瘤分期

0期：即原位癌，指腫瘤細(xì)胞仍局限于表皮或黏膜上皮層內(nèi)，無(wú)浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

I~II期：腫瘤局限，無(wú)轉(zhuǎn)移。根據(jù)有無(wú)潰瘍形成及浸潤(rùn)深度又分為I期和II期。

III期：腫瘤已發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

IV期：腫瘤已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)隔部位的皮膚、淋巴結(jié)、內(nèi)臟（如肺）、骨、腦等處。

分期越早，徹底治愈的可能性越大。分期越晚，預(yù)后越差。

病因

目前，惡性黑色素瘤的病因尚未完全清楚。一般認(rèn)為是多方面的，種族與遺傳、創(chuàng)傷與刺激、日光、免疫等因素均可能相關(guān)。危險(xiǎn)因素包括：膚色白皙、有多發(fā)色素痣（尤其掌跖等易受摩擦部位）或發(fā)育不良痣、長(zhǎng)期紫外線暴露或日曬史、有黑色素瘤家族史或既往曾有黑色素瘤病史等。

基本病因

黑素細(xì)胞發(fā)生DNA損傷為惡性黑色素瘤的基本病因。在遺傳背景基礎(chǔ)上，長(zhǎng)期紫外線照射、反復(fù)摩擦、外傷刺激等導(dǎo)致黑素細(xì)胞的DNA發(fā)生斷裂、易位、突變或異常甲基化等，黑素細(xì)胞出現(xiàn)增殖失控和分化異常，最后發(fā)展為惡性腫瘤細(xì)胞。

誘發(fā)因素

長(zhǎng)期日光暴曬或日曬傷史。

長(zhǎng)期紫外線暴露史：如不正確使用曬黑燈、曬黑床及其它紫外線產(chǎn)品。

長(zhǎng)期局部慢性損傷或刺激：如位于肢端的色素痣長(zhǎng)期受行走摩擦或外傷及炎癥刺激。

其它因素：部分家族性遺傳性皮膚病，如著色性干皮病，患者皮膚對(duì)日光極為敏感，更易發(fā)生黑色素瘤。

癥狀

惡性黑色素瘤好發(fā)于男性，且男性患者死亡率比女性患者高。女性患者的腫瘤好發(fā)部位是腿部（尤其是小腿），男性則為背部和頭頸部。在包括我國(guó)在內(nèi)的亞洲人群中，原發(fā)于肢端的黑色素瘤約占50%，常見(jiàn)部位為足底、足趾、手指末端及甲下等部位。20%~30%的患者可原發(fā)于黏膜，如直腸、肛門、外陰、眼、口鼻咽等部位。

典型癥狀

早期癥狀

原有的色素痣突然出現(xiàn)不明原因的快速增大、形狀或顏色發(fā)生改變；也可在原來(lái)無(wú)色素痣的部位突發(fā)新生的黑褐色斑片或斑塊。部分惡性黑色素瘤也可無(wú)明顯的色素沉著。一般無(wú)明顯疼痛或瘙癢等癥狀。大部分惡性黑色素瘤是新發(fā)生的，在其原位放射生長(zhǎng)期，臨床表現(xiàn)為扁平的皮損。識(shí)別新近發(fā)生的早期黑色素瘤的重要征象有以下幾點(diǎn)：①皮損直徑≥6mm；②皮損邊緣不規(guī)則，通常為扇形；③色素沉著不規(guī)則、不均一；④皮損不對(duì)稱。

進(jìn)展期癥狀

瘤體繼續(xù)增大，損害隆起呈斑塊或結(jié)節(jié)狀，也可呈蕈狀或菜花狀，表面易破潰和出血，周圍可有不規(guī)則的色素暈或色素脫失暈。如向皮下組織生長(zhǎng)時(shí)，呈皮下結(jié)節(jié)或腫塊。如向周圍擴(kuò)散時(shí)，可出現(xiàn)衛(wèi)星灶，區(qū)域淋巴結(jié)可腫大。

晚期癥狀

局部瘤體繼續(xù)增大，發(fā)生明顯破潰，反復(fù)不愈；區(qū)域或遠(yuǎn)隔淋巴結(jié)腫大；發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，如骨轉(zhuǎn)移時(shí)出現(xiàn)骨痛，肺轉(zhuǎn)移時(shí)出現(xiàn)咳嗽、咯血，腦轉(zhuǎn)移時(shí)出現(xiàn)頭痛及中樞神經(jīng)癥狀等。

特殊癥狀

眼惡性黑色素瘤可出現(xiàn)包括飛蚊癥、瞳孔形狀改變、視力模糊、視野缺損等表現(xiàn)。

黏膜惡性黑色素瘤的癥狀依據(jù)所發(fā)生部位而定。如胃腸道的惡性黑色素瘤可表現(xiàn)為血便、黑便、消化不良或腸梗阻等。

鼻咽部惡性黑色素瘤可表現(xiàn)為鼻塞、頭痛、鼻出血等。

伴隨癥狀

早期患者常無(wú)明顯伴隨癥狀。

后期可出現(xiàn)消瘦等惡病質(zhì)表現(xiàn)。

就醫(yī)

就醫(yī)指征

原有的色素痣突然發(fā)生顏色加深、體積變大，破潰、出血，或瘙癢、疼痛等。

原來(lái)無(wú)色素痣的部位新發(fā)生黑褐色斑片或斑塊。

出現(xiàn)上述情況應(yīng)及早就醫(yī)。

診斷流程

醫(yī)生會(huì)首先詢問(wèn)病史和查體。

對(duì)高度懷疑惡性黑色素瘤者，會(huì)建議行活檢及病理以確診。

對(duì)已確診者，需結(jié)合影像學(xué)和血液學(xué)檢查等明確腫瘤分期、判斷有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以指導(dǎo)治療。

對(duì)部分患者還會(huì)建議進(jìn)行基因檢測(cè)以明確分子分型，輔助制定針對(duì)性的精準(zhǔn)治療方案。

診斷依據(jù)

需結(jié)合局部癥狀和體征、組織病理學(xué)檢查（包括局部瘤體組織、區(qū)域或遠(yuǎn)隔淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶）、影像學(xué)、血液學(xué)以及基因檢測(cè)等綜合進(jìn)行。

就診科室

一般首選皮膚科就診，也可于腫瘤科等就診。診斷明確后可能需聯(lián)合多學(xué)科以確定治療方案，如放療科、病理科、腫瘤科、外科等。

相關(guān)檢查

體格檢查

主要檢查局部皮膚和區(qū)域淋巴結(jié)。如在原有色素痣基礎(chǔ)上發(fā)生近期快速發(fā)展的腫瘤性結(jié)節(jié)、有壞死、潰瘍或出血，色素加深或不均勻，周圍有衛(wèi)星灶。區(qū)域淋巴結(jié)可腫大。

皮膚鏡

皮膚鏡是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種無(wú)創(chuàng)性觀察在體皮膚表面和表皮下部肉眼無(wú)法識(shí)別的形態(tài)學(xué)特征與數(shù)字圖像分析技術(shù)。典型惡型黑色素瘤，皮膚鏡特異性表現(xiàn)主要有：①不典型色素網(wǎng)；②不規(guī)則條紋結(jié)構(gòu)；③不規(guī)則點(diǎn)和球結(jié)構(gòu)；④不規(guī)則污斑；⑤藍(lán)白結(jié)構(gòu)；⑥血管征象：點(diǎn)狀或發(fā)夾狀不規(guī)則血管、粉紅色區(qū)域。

組織病理學(xué)檢查

為確診黑色素瘤最重要的依據(jù)。切取部分或全部腫瘤組織送檢。對(duì)懷疑有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者常需同時(shí)取相應(yīng)的淋巴結(jié)以判斷有無(wú)轉(zhuǎn)移。通過(guò)組織學(xué)診斷，還可觀察其組織學(xué)分型與侵襲程度，有助于指導(dǎo)治療與判斷預(yù)后。

免疫組織化學(xué)檢測(cè)

常與組織病理檢查相結(jié)合，用于輔助診斷和鑒別診斷。檢測(cè)指標(biāo)主要包括反映細(xì)胞增殖的相關(guān)指標(biāo)（如Ki-67、cyclinD1等），以及黑色素細(xì)胞的特征性標(biāo)志物（如S-100蛋白、SOX-10.MelanA、HMB45、酪氨酸酶等）。

影像學(xué)檢查

常用于輔助判斷有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤分期。主要包括淋巴結(jié)及腹盆腔超聲、胸片、胸腹部CT或MRI，懷疑有骨轉(zhuǎn)移時(shí)可進(jìn)行骨掃描，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移時(shí)行頭顱CT或MRI。懷疑全身廣泛轉(zhuǎn)移時(shí)可行全身PET-CT檢查。

實(shí)驗(yàn)室檢查

主要包括血常規(guī)、肝腎功、乳酸脫氫酶（LDH）等，用于判斷患者的基礎(chǔ)情況，并指導(dǎo)后期治療。

基因檢測(cè)

針對(duì)BRAF、CKIT和NRAS等基因的檢測(cè)，以明確分子分型，指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后。

鑒別診斷

良性色素痣

色素痣是由于皮膚的黑色素細(xì)胞良性增多引起。以下指征有助于鑒別：

形態(tài)：良性痣的形狀通常對(duì)稱規(guī)則，呈圓形或橢圓形；邊界清楚光滑。惡性黑色素瘤形態(tài)不規(guī)則或不對(duì)稱；邊緣不完整，色素與周圍皮膚分界不清。

顏色：良性痣一般為棕黑色或褐黑色，顏色均一。惡性黑色素瘤往往顏色更深或有雜色，如粉紅色、藍(lán)黑色、藍(lán)白色（個(gè)別惡性黑色素瘤也可無(wú)顏色）。

大?。毫夹陨仞氲闹睆酵ǔ！?毫米；當(dāng)良性色素痣短期進(jìn)展且直徑≥6毫米時(shí)，應(yīng)懷疑惡性黑色素瘤可能。

其他：良性色素痣通常無(wú)明顯生長(zhǎng)，無(wú)疼痛及破潰等。惡性黑色素瘤常出現(xiàn)短期內(nèi)的快速增長(zhǎng)，瘤體發(fā)生隆起、破潰或出血等。

甲下出血

由于外傷、擠壓等導(dǎo)致的甲板下組織破裂，出血積聚于甲下所致。雙足拇趾常見(jiàn)。常在劇烈活動(dòng)、體育鍛煉、長(zhǎng)時(shí)間行走或穿高跟鞋之后發(fā)生，新近的出血表現(xiàn)為甲板下的紅色或棕紅色小斑片，陳舊性出血多呈黑褐色。一般在數(shù)月內(nèi)隨甲的生長(zhǎng)逐漸向遠(yuǎn)端遷移或吸收消散。

治療

黑色素瘤的惡性程度較高，多發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。因此，早期診斷與及時(shí)合理治療極其重要。及早局部手術(shù)切除是爭(zhēng)取治愈的最佳方法，切除原則以局部不復(fù)發(fā)為標(biāo)準(zhǔn)?；焹H適合晚期患者，免疫療法仍處在試驗(yàn)階段，療效不確定。所需治療費(fèi)用與選擇的治療方法有關(guān)。

手術(shù)治療

早期手術(shù)徹底切除是惡性黑色素瘤目前最主要的治療方法。切除范圍與腫瘤浸潤(rùn)深度和分期有關(guān)。切除方法包括：Mohs手術(shù)及一般外科手術(shù)。Mohs手術(shù)應(yīng)做到完全切除鏡下腫瘤。

局部切除范圍：原位者一般在皮損邊緣外擴(kuò)大0.5~1.0cm。浸潤(rùn)厚度2.0mm時(shí)，至少擴(kuò)大3.0cm。但頭頸、掌跖的損害切除范圍應(yīng)略大些，最低也在1.5cm。初診有淋巴結(jié)腫大者，應(yīng)做局部淋巴結(jié)切除。

I-II期：浸潤(rùn)深度1mm或?yàn)闈冃驼?，推薦積極切除局部瘤體的同時(shí)行前哨淋巴結(jié)活檢。

III期：建議除手術(shù)切除原發(fā)灶外，同時(shí)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。

IV期：對(duì)發(fā)生遠(yuǎn)處孤立轉(zhuǎn)移灶的患者仍推薦積極手術(shù)，同時(shí)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶。但對(duì)廣泛轉(zhuǎn)移者可行保守治療。

手術(shù)并發(fā)癥：主要是切除不凈、術(shù)后復(fù)發(fā)等。手術(shù)部位可發(fā)生傷口感染、傷口裂開(kāi)等。淋巴結(jié)活檢或淋巴結(jié)清除術(shù)后可發(fā)生局部淋巴漏或肢端淋巴水腫。

藥物治療

目前缺乏針對(duì)惡性黑色素瘤的高效化療藥物，主要用于術(shù)后的輔助治療或晚期患者的姑息治療。

大劑量干擾素皮下注射，如INF-γ、INF-α2a，INF-α2b干擾素。不同類別的干擾素，注射劑量、頻率和療程均有不同。

化療：療效欠佳。適合于已有轉(zhuǎn)移的晚期患者。部分患者應(yīng)用化療后，可緩解癥狀，延長(zhǎng)存活時(shí)間?；熕幬镏饕莻鹘y(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，包括達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、福莫斯汀、紫杉醇、順鉗和卡鉗等。以聯(lián)合應(yīng)用為主。灌注化療用于晚期局限性患者。

放射治療

惡性黑色素瘤對(duì)放射治療不敏感，僅用于特殊情況下的輔助治療，如不能耐受手術(shù)、手術(shù)切除不盡但又無(wú)法再次手術(shù)、或腦和骨轉(zhuǎn)移后的姑息治療，以及小型或中型脈絡(luò)膜黑色素瘤的治療。例如高能量X線、粒子束照射、中子俘獲治療等。

前沿治療

主要是生物制劑治療，包括：BRAF抑制劑（輔助治療BRAF突變的患者）、MEK抑制劑、PD-1單抗、CTLA-4單抗、CKIT抑制劑等，但具體價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。

對(duì)癥支持治療

積極糾正貧血、低白蛋白血癥，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，控制傷口感染等并發(fā)癥。

適度鍛煉以增加身體免疫力，但應(yīng)避免過(guò)度運(yùn)動(dòng)。

積極對(duì)患者進(jìn)行心理治療，緩解抑郁和焦慮。

對(duì)晚期疼痛嚴(yán)重者，應(yīng)積極給予止痛對(duì)癥治療，提高生存質(zhì)量。

預(yù)后

惡性黑色素瘤患者的預(yù)后依賴于診斷時(shí)的分期，總體預(yù)后不佳。

I/II期惡性黑色素瘤預(yù)后相關(guān)的因素還包括年齡、性別和原發(fā)部位。I/II期女性存活率高于男性；原發(fā)黑色素瘤的位置在軀干、頭部及頸部比發(fā)生在四肢的預(yù)后差。年齡與黑色素瘤存活率成反比。

局部、沒(méi)有淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后相對(duì)較好。

III期惡性黑色素瘤具有明顯不同的預(yù)后。研究顯示，沒(méi)有潰瘍但僅有單一隱蔽淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者，五年生存率為69%，原發(fā)黑色素瘤出現(xiàn)潰瘍四個(gè)或更多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，五年生存率僅為13%。

IV期惡性黑色素瘤患者中，重要的預(yù)后因素是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的位置，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移比非內(nèi)臟（如皮膚、皮下及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)）轉(zhuǎn)移預(yù)后差。近來(lái)一項(xiàng)研究表明，IV期黑色素瘤中位生存時(shí)間是7.5個(gè)月，5年生存率為6%。

日常

患者應(yīng)遵醫(yī)囑及時(shí)用藥及定期復(fù)查。保持良好心態(tài)，規(guī)律作息，飲食均衡，營(yíng)養(yǎng)充分。病情允許的情況下，可適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，盡早恢復(fù)社會(huì)活動(dòng)。術(shù)后患者，做好傷口的護(hù)理，避免刺激及繼發(fā)感染。臥床者，勤翻身避免壓瘡，按摩肢體，避免肌肉萎縮。

日常生活管理

對(duì)飲食無(wú)特殊要求，但建議多食用含高蛋白、高能量食物，以彌補(bǔ)腫瘤對(duì)身體的消耗。

家庭護(hù)理

對(duì)術(shù)后患者應(yīng)積極做好傷口清潔和護(hù)理，避免傷口感染，促進(jìn)恢復(fù)。

對(duì)長(zhǎng)期臥床者，應(yīng)勤翻身和按摩，防止血栓形成、肌肉萎縮或褥瘡。

多和患者溝通和交流，鼓勵(lì)患者保持良好心態(tài)，盡早恢復(fù)社會(huì)活動(dòng)。

特殊注意事項(xiàng)

對(duì)接受干擾素治療者，在治療期間不宜注射疫苗（如流感疫苗等）。

日常病情監(jiān)測(cè)

一般監(jiān)測(cè)

“ABCDE法則”可用于對(duì)原發(fā)的良性色素痣發(fā)生惡變時(shí)的早期監(jiān)測(cè)：A，形狀不對(duì)稱（Asymmetry）：色素斑或腫物的形態(tài)不對(duì)稱；B，邊緣不規(guī)則（Border）：邊緣不整齊，有切跡、鋸齒或缺損等；C，顏色不均（Color）：顏色分布不均或有多種顏色，如黑色、棕色、白色、灰色、紅色、粉紅色或藍(lán)色等；D：直徑（Diameter）：直徑在短期內(nèi)迅速增大≥6mm；E，演變或隆起（Evolving）：體積迅速增大，向外突出或隆起。

治療后監(jiān)測(cè)

患者應(yīng)遵醫(yī)囑定期隨訪。

無(wú)癥狀者至少每年進(jìn)行1次常規(guī)皮膚檢查。

有特殊癥狀時(shí)，應(yīng)立即隨訪檢查。

對(duì)術(shù)后患者，一般建議第1年每3~4個(gè)月隨訪1次；第2~3年每6個(gè)月1次；第3~5年每6~12個(gè)月1次；5年后根據(jù)情況及醫(yī)囑進(jìn)行，一般仍為至少每年1次。

預(yù)防

盡量避免日光暴曬。夏天戶外運(yùn)動(dòng)時(shí)穿防曬服，戴防曬帽和太陽(yáng)鏡，涂防曬霜。避免使用曬黑燈和曬黑床。

避免對(duì)原發(fā)性色素痣的長(zhǎng)期慢性刺激。

原發(fā)色素痣發(fā)生慢性感染時(shí)，應(yīng)積極治療。

對(duì)原發(fā)色素痣應(yīng)密切觀察其大小、顏色、邊界或形態(tài)的變化，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)盡快就診。