青霉素（Penicillin，或音譯盤尼西林）又被稱為青霉素G、peillin?G、盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是一種重要的β-內(nèi)酰胺類廣譜抗生素，主要通過絲狀真菌產(chǎn)黃青霉菌發(fā)酵生產(chǎn)。青霉素的發(fā)現(xiàn)，在人類醫(yī)學史上具有里程碑式的意義。青霉素傳入中國后，不僅迅速引發(fā)了醫(yī)學革命，而且促進了我國相關(guān)機構(gòu)與群體對抗菌素的研究與應(yīng)用。青霉素菌渣是青霉素在發(fā)酵生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的一種廢渣。雖然青霉素菌渣富含有機質(zhì)及氮磷鉀等營養(yǎng)元素，但是由于其殘留微量青霉素，在資源化利用過程中具有引起耐藥菌的潛在風險。

化合物簡介

物化性質(zhì)

密度：1.42g/cm3

沸點：663.3oC?at?760?mmHg

閃點：355oC

折射率：1.655

儲存條件：通風低溫干燥

安全信息

海關(guān)編碼：32041900

WGK?Germany：2

危險類別碼：R42/43

安全說明：S36/37

RTECS號：XH9700000

危險品標志：Xn

研發(fā)歷史

20世紀40年代以前，人類一直未能掌握一種能高效治療細菌性感染且副作用小的藥物。當時若某人患了肺結(jié)核，那么就意味著此人不久就會離開人世。為了改變這種局面，科研人員進行了長期探索，然而在這方面所取得的突破性進展卻源自一個意外發(fā)現(xiàn)。

近代，1928年英國細菌學家弗萊明首先發(fā)現(xiàn)了世界上第一種抗生素—青霉素，亞歷山大·弗萊明由于一次幸運的過失而發(fā)現(xiàn)了青霉素。

1928年，英國科學家Fleming在實驗研究中最早發(fā)現(xiàn)了青霉素，但由于當時技術(shù)不夠先進，認識不夠深刻，F(xiàn)leming并沒有把青霉素單獨分離出來。

1929年，弗萊明發(fā)表了他的研究成果，遺憾的是，這篇論文發(fā)表后一直沒有受到科學界的重視。

在用顯微鏡觀察這只培養(yǎng)皿時弗萊明發(fā)現(xiàn)，霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鑒定表明，上述霉菌為點青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。然而遺憾的是弗萊明一直未能找到提取高純度青霉素的方法，于是他將點青霉菌菌株一代代地培養(yǎng)，并于1939年將菌種提供給準備系統(tǒng)研究青霉素的英國病理學家弗洛里（Howard?Walter?Florey）和生物化學家錢恩。

1938年，德國化學家錢恩 - Ernst?Boris?Chain在舊書堆里看到了弗萊明的那篇論文，于是開始做提純實驗。

弗洛里和錢恩在1940年用青霉素重新做了實驗。他們給8只小鼠注射了致死劑量的鏈球菌，然后給其中的4只用青霉素治療。幾個小時內(nèi)，只有那4只用青霉素治療過的小鼠還健康活著。此后一系列臨床實驗證實了青霉素對鏈球菌、白喉桿菌等多種細菌感染的療效。青霉素之所以能既殺死病菌，又不損害人體細胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌細胞壁的合成發(fā)生障礙，導致病菌溶解死亡，而人和動物的細胞則沒有細胞壁。

1940年冬，錢恩提煉出了一點點青霉素，這雖然是一個重大突破，但離臨床應(yīng)用還差得很遠。

1941年，青霉素提純的接力棒傳到了澳大利亞病理學家洛里的手中。在美國軍方的協(xié)助下，弗洛里在飛行員外出執(zhí)行任務(wù)時從各國機場帶回來的泥土中分離出菌種，使青霉素的產(chǎn)量從每立方厘米2單位提高到了40單位。

1941年前后英國牛津大學病理學家弗洛里與生物化學家錢恩實現(xiàn)對青霉素的分離與純化，并發(fā)現(xiàn)其對傳染病的療效，但是青霉素會使個別人發(fā)生過敏反應(yīng)，所以在應(yīng)用前必須做皮試。所用的抗生素大多數(shù)是從微生物培養(yǎng)液中提取的，有些抗生素已能人工合成。由于不同種類的抗生素的化學成分不一，因此它們對微生物的作用機理也很不相同，有些抑制蛋白質(zhì)的合成，有些抑制核酸的合成，有些則抑制細胞壁的合成。

通過一段時間的緊張實驗，弗洛里、錢恩終于用冷凍干燥法提取了青霉素晶體。之后，弗洛里在一種甜瓜上發(fā)現(xiàn)了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉調(diào)制出了相應(yīng)的培養(yǎng)液。在這些研究成果的推動下，美國制藥企業(yè)于1942年開始對青霉素進行大批量生產(chǎn)。

到了1943年，制藥公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了批量生產(chǎn)青霉素的方法。當時英國和美國正在和納粹德國交戰(zhàn)。這種新的藥物對控制傷口感染非常有效。

1943年10月，弗洛里和美國軍方簽訂了首批青霉素生產(chǎn)合同。青霉素在二戰(zhàn)末期橫空出世，迅速扭轉(zhuǎn)了盟國的戰(zhàn)局。戰(zhàn)后，青霉素更得到了廣泛應(yīng)用，拯救了數(shù)以千萬人的生命。到1944年，藥物的供應(yīng)已經(jīng)足夠治療第二次世界大戰(zhàn)期間所有參戰(zhàn)的盟軍士兵。因這項偉大發(fā)明，1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因“發(fā)現(xiàn)青霉素及其臨床效用”而共同榮獲了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

1945年，英國化學家霍奇金 - D.C.Hodgkin用X射線衍射法測出了青霉素的分子結(jié)構(gòu)。

1944年9月5日，中國第一批國產(chǎn)青霉素誕生，揭開了中國生產(chǎn)抗生素的歷史。截至2001年年底，中國的青霉素年產(chǎn)量已占世界青霉素年總產(chǎn)量的60%，居世界首位。

2002年，Birol等人提出了基于過程機理的模型，該過程綜合考慮了發(fā)酵中微生物的各種生理變化，發(fā)現(xiàn)這是個十分復雜的過程。為了更加方便地對青霉素過程進行研究，Birol對Bajpai和Reuss提出的非結(jié)構(gòu)式模型進行了擴展，對模型進一步簡化，方便研究。

主要功能

青霉素是一種高效、低毒、臨床應(yīng)用廣泛的重要抗生素。它的研制成功大大增強了人類抵抗細菌性感染的能力，帶動了抗生素家族的誕生。它的出現(xiàn)開創(chuàng)了用抗生素治療疾病的新紀元。通過數(shù)十年的完善，青霉素針劑和口服青霉素已能分別治療肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、白喉、炭疽等病。繼青霉素之后，鏈霉素、氯霉素、土霉素、四環(huán)素等抗生素不斷產(chǎn)生，增強了人類治療傳染性疾病的能力。但與此同時，部分病菌的抗藥性也在逐漸增強。為了解決這一問題，科研人員目前正在開發(fā)藥效更強的抗生素，探索如何阻止病菌獲得抵抗基因，并以植物為原料開發(fā)抗菌類藥物。

青霉素它不能耐受耐藥菌株（如耐藥金葡）所產(chǎn)生的酶，易被其破壞，且其抗菌譜較窄，主要對革蘭氏陽性菌有效。青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分，鉀鹽不僅不能直接靜注，靜脈滴注時，也要仔細計算鉀離子量，以免注入人體形成高血鉀而抑制心臟功能，造成死亡。

青霉素類抗生素的毒性很小，由于β-內(nèi)酰胺類作用于細菌的細胞壁，而人類只有細胞膜無細胞壁，故對人類的毒性較小，除能引起嚴重的過敏反應(yīng)外，在一般用量下，其毒性不甚明顯。

使用該品必須先做皮內(nèi)試驗。青霉素過敏試驗包括皮膚試驗方法（簡稱青霉素皮試）及體外試驗方法，其中以皮內(nèi)注射較準確。皮試本身也有一定的危險性，約有25%的過敏性休克死亡的病人死于皮試。所以皮試或注射給藥時都應(yīng)作好充分的搶救準備。在換用不同批號青霉素時，也需重作皮試。干粉劑可保存多年不失效，但注射液、皮試液均不穩(wěn)定，以新鮮配制為佳。而且對于自腎排泄，腎功能不良者，劑量應(yīng)適當調(diào)整。此外，局部應(yīng)用致敏機會多，且細菌易產(chǎn)生抗藥性，故不提倡。

分類

青霉素用于臨床是40年代初，人們對青霉素進行大量研究后又發(fā)現(xiàn)一些青霉素，當人們又對青霉素進行化學改造，得到了一些有效的半合成青霉素，70年代又從微生物代謝物中發(fā)現(xiàn)了一些母核與青霉素相似也含有β－內(nèi)酰胺環(huán)，而不具有四氫噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)的青霉素類，可分為三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G（芐青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－APA），改變側(cè)鏈而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧芐青霉素、氨芐青霉素；第三代青霉素是母核結(jié)構(gòu)帶有與青霉素相同的β－內(nèi)酰胺環(huán)，但不具有四氫噻唑環(huán)，如硫霉素、奴卡霉素。

按其特點可分為：

青霉素G類：如青霉素G鉀、青霉素G鈉、長效西林`青霉素G、peillin?G、盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀等。

青霉素V類：（別名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸）如青霉素V鉀等（包括有多種劑型）。

耐酶青霉素：如苯唑青霉素（新青Ⅱ號）、氯唑青霉素等。

氨芐西林類：如氨芐西林、阿莫西林等。

抗假單胞菌青霉素：如羧芐西林、哌拉西林、替卡西林等。

美西林及其酯匹西林：如美西林及其酯匹美西林等，其特點為較耐酶，對某些陰性桿菌（如大腸、克雷伯氏和沙門氏菌）有效，但對綠膿桿菌效差。

甲氧西林類：如坦莫西林等

制備方法

天然青霉素與半合成青霉素生產(chǎn)方法完全不同。

【天然青霉素】

青霉素G生產(chǎn)可分為菌種發(fā)酵和提取精制兩個步驟。①菌種發(fā)酵：將產(chǎn)黃青霉菌接種到固體培養(yǎng)基上，在25℃下培養(yǎng)7～10天，即可得青霉菌孢子培養(yǎng)物。用無菌水將孢子制成懸浮液接種到種子罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣、攪拌，在27℃下培養(yǎng)24～28h，然后將種子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐已滅菌的含有苯乙酸前體的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣，攪拌，在27℃下培養(yǎng)7天。在發(fā)酵過程中需補入苯乙酸前體及適量的培養(yǎng)基。②提取精制：將青霉素發(fā)酵液冷卻，過濾。濾液在pH2～2.5的條件下，于萃取機內(nèi)用醋酸丁酯進行多級逆流萃取，得到丁酯萃取液，轉(zhuǎn)入pH7.0～7.2的緩沖液中，然后再轉(zhuǎn)入丁酯中，將此丁酯萃取液經(jīng)活性炭脫色，加入成鹽劑，經(jīng)共沸蒸餾即可得青霉素G鉀鹽。青霉素G鈉鹽是將青霉素G鉀鹽通過離子交換樹脂（鈉型）而制得。

【半合成青霉素】

以6APA為中間體與多種化學合成有機酸進行?；磻?yīng)，可制得各種類型的半合成青霉素。

6APA是利用微生物產(chǎn)生的青霉素?；噶呀馇嗝顾谿或V而得到。酶反應(yīng)一般在40～50℃、pH8～10的條件下進行；酶固相化技術(shù)已應(yīng)用于6APA生產(chǎn)，簡化了裂解工藝過程。6APA也可從青霉素G用化學法來裂解制得，但成本較高。側(cè)鏈的引入系將相應(yīng)的有機酸先用氯化劑制成酰氯，然后根據(jù)酰氯的穩(wěn)定性在水或有機溶劑中，以無機或有機堿為縮合劑，與6APA進行?；磻?yīng)。縮合反應(yīng)也可以在裂解液中直接進行而不需分離出6APA。

【青霉素濃縮法】

利用青霉素特異性地殺死野生型細胞、保留營養(yǎng)缺陷型細胞的方法。青霉素能抑制細菌細胞壁的合成，所以只能殺死生長繁殖中的細菌，而不能殺死停止分裂的細菌。在只能使野生型生長而不能使突變型生長的選擇性液體培養(yǎng)基中，野生型被青霉素殺死，而突變型則不被殺死，從而淘汰野生型，使突變型得以濃縮?？蛇m用于細菌和放線菌，是營養(yǎng)缺陷型突變體篩選的常用方法之一。

藥物說明

藥理藥效

青霉素類抗生素是β-內(nèi)酰胺類中一大類抗生素的總稱，由于β-內(nèi)酰胺類作用于細菌的細胞壁，而人類只有細胞膜無細胞壁，青霉素類抗生素的毒性很小，是化療指數(shù)最大的抗生素。但其青霉素類抗生素常見的過敏反應(yīng)在各種藥物中居首位，發(fā)生率最高可達5%～10%，為皮膚反應(yīng)，表現(xiàn)皮疹、血管性水腫，最嚴重者為過敏性休克，多在注射后數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，癥狀為呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷、肢體強直，最后驚厥，搶救不及時可造成死亡。

各種給藥途徑或應(yīng)用各種制劑都能引起過敏性休克，但以注射用藥的發(fā)生率最高。過敏反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量大小無關(guān)。對該品高度過敏者，雖極微量亦能引起休克。注入體內(nèi)可致癲癇樣發(fā)作。大劑量長時間注射對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停藥或降低劑量可以恢復。

內(nèi)服易被胃酸和消化酶破壞。肌注或皮下注射后吸收較快，15～30min達血藥峰濃度。青霉素在體內(nèi)半衰期較短，主要以原形從尿中排出。

青霉素藥理作用是干擾細菌細胞壁的合成。青霉素的結(jié)構(gòu)與細胞壁的成分粘肽結(jié)構(gòu)中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可與后者競爭轉(zhuǎn)肽酶，阻礙粘肽的形成，造成細胞壁的缺損，使細菌失去細胞壁的滲透屏障，對細菌起到殺滅作用。

藥代動力學

青霉素不耐酸，不宜口服。肌內(nèi)注射后，0.5小時達血藥峰濃度（Cmax），可廣泛分布于組織、體液中，易透入有炎癥的組織，胸、腹腔和關(guān)節(jié)腔液中濃度約為血清濃度的50%。本品可通過胎盤，但難以透過血．腦脊液屏障，乳汁中可含有少量青霉素，不易透入眼、骨組織、無血供區(qū)域和膿腔中。血漿蛋白結(jié)合率為45%～65%，血消除半衰期（t1/2β）約為30分鐘，腎功能減退者可延長至2.5～10小時，老年人和新生兒也可延長。本品約19%在肝內(nèi)代謝，主要通過腎小管分泌排泄，腎功能正常情況下，約75%的給藥量于6小時內(nèi)自腎臟排出，亦有少量經(jīng)膽道排泄。血液透析可清除本品，而腹膜透析則不能。

聯(lián)合反應(yīng)

臨床中出現(xiàn)濫用藥物的問題，造成一些不良反應(yīng)，尤其是青霉素與其他藥物的配伍應(yīng)用，所產(chǎn)生的相互作用和不良反應(yīng)是不可忽視的。

1、青霉素不可與同類抗生素聯(lián)用

由于它們的抗菌譜和抗菌機制大部分相似，聯(lián)用效果并不相加。相反，合并用藥加重腎損害，還可以引起呼吸困難或呼吸停止。它們之間有交叉抗藥性，不主張兩種β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用。

2、青霉素不可與磺胺類藥物和四環(huán)素類藥物聯(lián)合使用用

青霉素屬繁殖期“殺菌劑”，阻礙細菌細胞壁的合成，四環(huán)素屬“抑菌劑”，影響菌體蛋白質(zhì)的合成，二者聯(lián)合作用屬拮抗作用，一般情況下不應(yīng)聯(lián)合用藥。臨床資料表明單用青霉素抗菌效力為90%，單用磺胺類藥效力為81%，兩者聯(lián)合用藥抗菌效力為75%，若非特殊情況不可聯(lián)合使用。

3、青霉素不可與氨基糖苷類藥物混合輸液

兩者混合同于輸液器給病人輸液，因青霉素的β-內(nèi)酰胺可使慶大霉素產(chǎn)生滅活作用，其機制為兩者之間發(fā)生化學相互作用，故嚴禁混合應(yīng)用，應(yīng)采用青霉素靜脈滴注，慶大霉素肌肉注射。

綜上所述，青霉素聯(lián)用不當，由于藥物的相互作用，而導致藥物不良反應(yīng)是不可低估的。青霉素是治療各種感染性疾病的最常用抗生素，嚴格掌握用藥的適應(yīng)證，合理聯(lián)用，措施得力，減少不必要的不良反應(yīng)。

4、氯霉素、紅霉素、四環(huán)素類、磺胺藥等抑菌劑可干擾青霉素的殺菌活性，不宜與青霉素類合用，尤其是在治療腦膜炎或需迅速殺菌的嚴重感染時。

⒌、丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺藥可減少青霉素類在腎小管的排泄，因而使青霉素類的血藥濃度增高，而且維持較久，半衰期延長，毒性也可能增加。

⒍、青霉素鉀或鈉與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因后者可破壞青霉素的氧化噻唑環(huán)。由鋅化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影響青霉素活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四環(huán)素注射液皆可破壞青霉素的活性。青霉素也可為氧化劑或還原劑或羥基化合物滅活。

⒎、青霉素靜脈輸液加入頭孢噻吩、林可霉素、四環(huán)素、萬古霉素、琥乙紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、鹽酸羥嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、維生素B族、維生素C等后將出現(xiàn)混濁。故該品不宜與其他藥物同并滴注。

⒏、青霉素可增強華法林的作用。

⒐、該品與氨基糖苷類抗生素混合后，兩者的抗菌活性明顯減弱，因此兩藥不能置同一容器內(nèi)給藥。

藥物毒性

青霉素過敏

口服后吸收迅速，約75%～90%可自胃腸道吸收，食物對藥物吸收的影響不顯著，它的蛋白結(jié)合率為17%～20%，血消除半衰退期（t1/2）為1到1.3小時，服藥后約24%～33%的給藥量在肝內(nèi)代謝，6小時內(nèi)46%～68%給藥量以原型藥自尿排出，尚有部分藥物經(jīng)過膽道排泄，嚴重腎功能不全患者血清半衰期可延長至7小時。血清透析可清除青霉素，腹膜透析則無清除該品的作用。

青霉素是各類抗生素中毒副作用最小的，因為其作用機理在于破壞細胞壁形成過程和結(jié)構(gòu)，而人體沒有細胞壁。青霉素對人體基本沒有藥理毒性，但大劑量青霉素也可能導致神經(jīng)系統(tǒng)中毒。青霉素的副作用主要原因在于青霉素的提純不足，其中的雜質(zhì)容易使人體過敏。

⒈過敏反應(yīng)：青霉素過敏反應(yīng)較常見，在各種藥物中居首位。嚴重的過敏反應(yīng)為過敏性休克（Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)）發(fā)生率為0.004%～0.015%，Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)為溶血性貧血、藥疹、接觸性皮炎、間質(zhì)性腎炎、哮喘發(fā)作等，Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)即血清病型反應(yīng)亦較常見，發(fā)生率為1%～7%。過敏性休克不及時搶救者，病死率高。因此，一旦發(fā)生必須就地搶救，立即給病人肌注0.1%腎上腺素0.5～1ml，必要時以5%葡萄糖或氯化鈉注射液稀釋作靜脈注射，臨床表現(xiàn)無改善者，半小時后重復一次。心跳停止者，腎上腺素可作心內(nèi)注射。同時靜脈滴注大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，并補充血容量；血壓持久不升者給予多巴胺等血管活性藥。亦可考慮采用抗組胺藥以減輕蕁麻疹。有呼吸困難者予氧氣吸入或人工呼吸，喉頭水腫明顯者應(yīng)及時作氣管切開。青霉素酶應(yīng)用意義不大。

過敏原理

青霉素不穩(wěn)定，可以分解為青霉噻唑酸和青霉烯酸。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物，與多肽或蛋白質(zhì)結(jié)合成青霉噻唑酸蛋白，為一種速發(fā)的過敏源，是產(chǎn)生過敏反應(yīng)最主要的原因；后者還可與體內(nèi)半胱氨酸形成遲發(fā)性致敏原-青霉烯酸蛋白，與血清病樣反應(yīng)有關(guān)。

⒉毒性反應(yīng)：青霉素毒性反應(yīng)較少見，肌注區(qū)可發(fā)生周圍神經(jīng)炎。鞘內(nèi)注射超過2萬單位或靜脈滴注大劑量青霉素可引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等反應(yīng)（青霉素腦?。嘁娪趮雰?、老年人和腎功能減退的病人。青霉素偶可致精神病發(fā)作，應(yīng)用普魯卡因青霉素后個別病人可出現(xiàn)焦慮、發(fā)熱、呼吸急促、高血壓、心率快、幻覺、抽搐、昏迷等。此反應(yīng)發(fā)生機制不明。

⒊二重感染：用青霉素治療期間可出現(xiàn)耐青霉素金葡菌、革蘭陰性桿菌或白念珠菌感染，念珠菌過度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。

⒋高鉀血癥（低鉀血癥）與高鈉血癥：如靜脈給予大量青霉素鉀時，可發(fā)生高鉀血癥或鉀中毒反應(yīng)。大劑量給予青霉素鈉，尤其是對腎功能減退或心功能不全病人，可造成高鈉血癥。每日給予病人1億單位青霉素鈉后，少數(shù)病人可出現(xiàn)低鉀血癥、代謝性堿中毒和高鈉血癥。

⒌赫氏反應(yīng)和治療矛盾：用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體病或其他感染時可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱赫氏反應(yīng)，系大量病原體被殺滅引起的全身反應(yīng)。治療矛盾也見于梅毒病人，系由于治療后梅毒病灶消失過快，但組織修補較慢，或纖維組織收縮，妨礙器官功能所致。

6.獸醫(yī)臨床上的過敏一般較輕，主要表現(xiàn)為流汗、興奮、不安、肌肉震顫、呼吸困難、心率加快、站立不穩(wěn)、有時見蕁麻疹、眼瞼和面部水腫，陰門和直腸腫脹和無菌性蜂窩織炎、嚴重時休克甚至死亡。

【原因】

青霉素不穩(wěn)定，可以分解為青霉噻唑酸和青霉烯酸。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物，與多肽或蛋白質(zhì)結(jié)合成青霉噻唑酸蛋白，為一種速發(fā)的過敏源，是產(chǎn)生過敏反應(yīng)最主要的原因；后者還可與體內(nèi)半胱氨酸形成遲發(fā)性致敏原-青霉烯酸蛋白，與血清病樣反應(yīng)有關(guān)。有藥物過敏史或者變態(tài)反應(yīng)性患者，在局部用藥及長效制劑的時候發(fā)生率較高。

臨床使用中，應(yīng)該避免高溫、酸堿、以及重金屬離子的侵襲。盡量避免使用PH值顯酸性的葡萄糖注射液做溶媒，而在使用0.9%的氯化鈉做溶媒時，也應(yīng)該做到現(xiàn)用現(xiàn)配，否則放置時間過長，也會引起青霉素的分解，而致過敏反應(yīng)的發(fā)生。

【急救措施】

⒈立即停藥，平臥，就地搶救，采用頭低足高位。

⒉皮下注射0.1%鹽酸腎上腺素0.5～1毫升，兒童酌減，每隔半小時可再皮下注射0.5毫升，直至脫離危險期，必要時加糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥。

⒊心臟停跳者，行心臟胸外按壓術(shù)或心內(nèi)注射0.1%鹽酸腎上腺素1毫升。

⒋吸氧，呼吸抑制時口對口人工呼吸，并肌肉注射尼可剎米或山梗菜堿等呼吸中樞興奮劑。

喉頭水腫影響呼吸時行氣管切開術(shù)。

⒌用氫化考的松200毫克，或地塞米松5～10毫克加入50%Glucose40毫升中靜脈注射，或加入5-10%Glucose500毫升中靜滴。

⒍根據(jù)病情需要可用血管活性藥物如多巴胺，阿拉明等。

⒎糾正酸中毒及組織胺藥物的應(yīng)用。

⒏注意保暖，防止感冒，要做好護理記錄，不要搬動。

⒐可針刺人中，內(nèi)關(guān)，印堂，合谷，涌泉等急救穴位。

⒑可用艾條灸內(nèi)關(guān)，合谷，涌泉，關(guān)元，中脘等穴位。

青霉素腦病

青霉素腦病是青霉素的一種少見中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，通常青霉素僅有少量通過血腦屏障，但在用量過大，靜滴速度過快時，大量藥物迅速進入腦組織，即血及腦脊液中藥物的濃度升高，干擾正常的神經(jīng)功能致嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)應(yīng)，如反射亢進、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏睡等，稱之“青霉素腦病”。

青霉素腦病的發(fā)病機理未明，其原因是藥物在一定程度上抑制了中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的合成和轉(zhuǎn)運，并抑制中樞神經(jīng)細胞Na+-K+-ATP酶，使靜息膜電位降低所致。有文獻認為可能與青霉素鈉鹽中的陽離子有關(guān)，認為鈉、鋰、銨、鍶、鈣、鎂、鉀的毒性作用依次增大，此外與制劑純度，個體差異，劑量大小、注射方法，速度、濃度均有關(guān)。有的學者證明青霉素G在腦脊液中的濃度超過8u～10u/ml，即可出現(xiàn)毒性反應(yīng)，有人認為血腦屏障機能差是主要原因。青霉素進入機體后90%由腎臟排出，嬰兒腎功能差，使其半衰期延長，血中濃度增高，毒性增加，發(fā)生神經(jīng)毒性作用。導致大腦興奮性增高——驚厥，即“青霉素腦病。目前主張嬰兒青霉素用量<60萬u/kg·d，新生兒<40萬u/kg·d，在24小時內(nèi)分次輸入，腎功能不全及循環(huán)不良者更要慎用。

由于老年人腎功能的減退，青霉素和其它廣譜青霉素，半衰期延長?如青霉素G靜注，在25歲青年身上半衰期為0.55小時，而在70歲老年人身上半衰期則為1.0小時；普魯卡因青霉素半衰期在25歲青年身上為10小時，在70歲老年人身上則為18小時；雙氯青霉素在小于30歲青年身上半衰期為0.88小時，在大于65歲老年人身上則為3.97小時；羥氨芐青霉素靜注在青年身上半衰期為1小時～1.5小時，在89歲老人身上為2.67小時。同時，由于老年人血漿白蛋白產(chǎn)生減少，75歲以上者僅為3.7%，因此吸收的抗生素在血液中呈結(jié)合狀態(tài)相應(yīng)減少，其游離部分在血液和組織中升高。當老年人應(yīng)用大劑量青霉素G、羧芐青霉素時，可出現(xiàn)神經(jīng)～精神癥狀，如反射亢進、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏睡等，也可出現(xiàn)暫時的精神失常，容易形成“青霉素腦病”。

由于小兒的血腦屏障功能及腎功能不成熟，大劑量青霉素可使腦脊液濃度明顯增高，對中樞產(chǎn)生毒性作用，導致青霉素腦病的發(fā)生。另外，一百萬青霉素G鈉含Na+39mg，一百萬青霉素G鉀含K+66mg，大量靜注時應(yīng)注意K+、Na+在體內(nèi)的潴留。也容易形成“青霉素腦病”。

青霉素類特別是青霉素G的全身用量過大或靜脈滴注過快時，腦脊液中青霉素濃度超過8U/ml，可對大腦皮層直接產(chǎn)生刺激作用，出現(xiàn)痙攣、驚厥、癲癇甚至昏迷等嚴重反應(yīng)。一般在用藥后24—72h內(nèi)出現(xiàn)。常發(fā)生于新生兒，兒童和老年人，是因為藥物易于透過其血腦屏障。對于有腎功能減退或發(fā)生腎功能衰竭的病人，由于藥物排泄障礙，也易發(fā)生。

青霉素肌注區(qū)可發(fā)生周圍神經(jīng)炎。鞘內(nèi)注射超過2萬單位或靜脈滴注大劑量青霉素可引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等反應(yīng)。此反應(yīng)多見于嬰兒、老年人和腎功能減退病人。青霉素偶可引起致精神病發(fā)作，應(yīng)用普魯卡因青霉素后個別病人可出現(xiàn)高熱、焦慮、發(fā)熱等。

病情嚴重。主要表現(xiàn)為在原有疾病基礎(chǔ)上，突然出現(xiàn)驚厥、脫水、缺氧、呼吸急促及血生化學改變（如低血糖、低鈉血癥、酸血癥）、高血壓、心率快、幻覺、抽搐、昏迷以及呼吸衰竭等。此反應(yīng)發(fā)生機理不明。有的小兒還可能出現(xiàn)肢體癱瘓，囟門未閉的小兒可見囟門隆起，少數(shù)小兒可出現(xiàn)運動不協(xié)調(diào)。上述癥狀多在原患病后1～2周出現(xiàn)。

昏迷的時間長，可能留有嚴重的后遺癥。后遺癥可能包括呆傻、失明、耳聾、癱瘓等。少數(shù)病人可能會因病情嚴重而死亡。

【治療】

⒈停用青霉素若發(fā)生青霉素腦病，及時停用青霉素。2、立即吸氧。對昏迷病人還應(yīng)吸出痰液，保持呼吸通暢，及時供氧并持續(xù)較長時期，促使腦水腫消退。必要時應(yīng)進行氣管切開和人工呼吸。3、抗驚厥，使用鎮(zhèn)靜、抗精神病藥物肌注魯米那鈉，安定等。4、腎上腺皮質(zhì)激素。如氫化可的松、強的松、地塞米松，均有快速消炎與消水腫的作用，宜短期使用，一般不超過一周。5、抗腦水腫藥20%甘露醇靜脈推注。對反復顱壓增高病例宜反復應(yīng)用，以防腦疝。同時還可加用快速利尿劑以增強脫水劑的作用。6、加強透析及配合血液灌流、血液凈化等7、對高熱、脫水、及血生化學改變（如低血糖、低鈉血癥、酸血癥）以及呼吸衰竭等，進行適當處理。8、加快藥物清除，可減輕精神癥狀。9、能量支持治療。毒性在幾小時和幾十個小時可以代謝，但中毒的神經(jīng)仍出于麻痹休克狀態(tài)，若得不到及早的治療使麻痹休克的神經(jīng)興奮激活和營養(yǎng)，受累神經(jīng)就會因缺血時間過長遲發(fā)缺血病理改變，醫(yī)學稱遲發(fā)性神經(jīng)損害，就難以恢復。10、本病絕大多數(shù)病人預后良好，癥狀經(jīng)適當治療后多在24小時內(nèi)消失，沒有后遺癥。如果昏迷時間持久，長達數(shù)天到數(shù)周，則可能引起小兒智能不全、失明、耳聾、肢體強直不能彎曲或癱瘓等嚴重后遺癥。少數(shù)可因呼吸衰竭于較短時間內(nèi)死亡。

【注意事項】

⒈青霉素的副作用中，過敏性休克是致命的，常引起人們的注意，而表現(xiàn)為腦病及周圍神經(jīng)損害的神經(jīng)毒性作用易被忽略。必須打消以往認為青霉素只要不過敏，就很少有中毒的觀念，千萬不要大劑量濫用青霉素（包括其它抗生素），必須用時，盡量少用靜脈輸注，老年人、小兒尤應(yīng)慎用；此外，還須注意，青霉素與氨芐青霉素合用時，更易引起青霉素腦病的發(fā)生。

老年人應(yīng)用抗菌藥物時，其消除過程影響明顯變慢。

⒉青霉素原本是高效低毒的抗生素，在人類抗感染的歷史上立過赫赫戰(zhàn)功，至今聲望不減?？赡苷蛉绱耍霈F(xiàn)了青霉素越用越廣、劑量日益增加的趨勢。有少數(shù)醫(yī)護人員給病人靜脈輸入大量青霉素，特別是靜脈輸注800萬單位以上用量，有的竟一日數(shù)次，并數(shù)日連續(xù)用藥。這不僅致血中青霉素濃度居高不下，還使得腦脊液中青霉素濃度也節(jié)節(jié)遞增，當腦脊液中的濃度>8單位/毫升時，就會刺激腦神經(jīng)繼而出現(xiàn)反射亢進、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏迷等腦病癥狀，也可致短暫的精神失常，尤其是腎功能不全者、老人和小兒更易誘發(fā)本病。

⒊由于腎功能減退及血漿白蛋白減少，引起血濃度升高和腦脊液藥物濃度升高，從而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的緣故。因此，在老年人應(yīng)用抗生素時，需根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量，為防止“青霉素腦病”的發(fā)生，該類藥物劑量不宜過大，如病情需要大劑量時，宜每日劑量分3次～4次給予。順便提及，許多抗生素如頭孢類、萬古霉素、四環(huán)素、萘啶酸等都可因腎功能減低而血清濃度升高致使毒副作用增加。有些藥物可以減量應(yīng)用，有些最好不用，而改用其它抗生素。

⒋能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的抗生素種類繁多諸如青霉素、頭孢菌素、泰能、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、多粘菌素E、磺胺、喹諾酮、抗癆藥異煙肼、抗病毒藥（阿昔洛韋、更昔洛韋）等種類的部分藥物都可不同程度地造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，出現(xiàn)各種腦部癥狀。

適應(yīng)癥

青霉素用于敏感菌或敏感病原體所致的感染。溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、心內(nèi)膜炎、丹毒、蜂窩織炎和產(chǎn)褥熱等。肺炎球菌引起的肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等。梭狀芽孢桿菌引起的破傷風和氣性壞疽等。

1.對由A組β-溶血性鏈球菌引起的咽炎、猩紅熱、蜂窩織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、肺炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥，青霉素G有較好療效，為首選藥物。以上重癥感染，靜脈滴注給藥每天4次，每次120萬～160萬U。咽炎的治療至少應(yīng)給藥10天，以確保致病菌自咽部消除，以免以后發(fā)生風濕熱?；撔枣溓蚓鸬募毙曰撔阅X膜炎（腦膜炎）與心內(nèi)膜炎應(yīng)采用大劑量青霉素G（每天1000萬～2000萬U）靜脈給藥。

2.其他鏈球菌引起的感染：包括B組β-溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和糞鏈球菌引起的呼吸道感染、急性化膿性腦膜炎（腦膜炎）、心內(nèi)膜炎和敗血癥等感染。肺炎鏈球菌對青霉素G高度敏感，可首選青霉素G治療。

3.腦膜炎雙球菌或其他敏感菌引起的腦膜炎：青霉素G不易透過正常血-腦脊液屏障，進入腦脊液的量不多，但在腦膜受炎癥損害時通透性增加，因而大劑量治療有效。成人起始劑量每天1000萬～2000萬U，分4次靜脈滴注。

4.淋球菌引起的淋?。毫芮蚓瓕η嗝顾谿敏感，但近年來耐藥菌明顯增多，有的高度耐藥，因此需根據(jù)敏感試驗結(jié)果決定是否選用青霉素G，治療量也應(yīng)根據(jù)敏感程度來確定。

5.梅毒螺旋體引起的梅毒：青霉素G仍為主要治療藥物。對于二、三期梅毒或一期較重病例特別是有早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病例都應(yīng)該用大劑量青霉素G治療，每天500萬～2000萬U，靜脈滴注，治療3～4周才有穩(wěn)定的療效。

6.革蘭陽性桿菌引起的感染：破傷風桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌引起的感染應(yīng)該用青霉素G同時加用抗毒素治療。青霉素在皮膚科主要用于以下疾?。海?）梅毒。（2）淋病。（3）其他如猩紅熱、蜂窩織炎、丹毒、類丹毒、膿皮病等。

用法用量

⒈成人常用量：①肌內(nèi)注射，每日80萬～200萬U，分3～4次給藥；②靜脈滴注，每日200萬～1000萬U，分2～4次給藥。

⒉小兒常用量：①肌內(nèi)注射，2.5萬U/kg，每12小時l次給藥。②靜脈給藥，每日5～20萬U/kg，分2～4次。

⒊新生兒劑量：1次5萬U/kg，肌內(nèi)注射或靜脈給藥，出生第1周每12小時1次，>7天每8小時1次，嚴重感染每6小時1次。

⒋早產(chǎn)兒劑量：第1周3萬U/kg，每l2小時1次，2～4周時每8小時l次，以后每6小時1次。

制劑與規(guī)格

1、注射用青霉素鈉：①0.12g（20萬U）；②0.24g（40萬U）；③0.48g（80萬U）；④0.6g（100萬U）；⑤0.96g（160萬U；⑥2.4g（400萬U）。

2、注射用青霉素鉀：①0.125g（20萬U）；②0.25g（40萬U）；③0.5g（80萬U）；④0.625g（100萬U）。

細菌耐藥性

金黃色葡萄球菌對青霉素最易產(chǎn)生耐藥性。細菌對青霉素類產(chǎn)生耐藥性主要有三種機制：

⒈細菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，使青霉素類水解滅活

⒉細菌體內(nèi)青霉素作用靶位——青霉素結(jié)合蛋白發(fā)生改變

⒊細胞壁對青霉素類的滲透性減低。

其中以第一種機制最為常見，也最重要。

青霉素類抗生素水溶性好，血消除半衰期大多不超過2小時，主要經(jīng)腎排出，多數(shù)品種可經(jīng)血液透析清除。

按中國衛(wèi)生部規(guī)定，使用青霉素類抗生素前均需做青霉素皮膚試驗，陽性反應(yīng)者禁用。

注意事項

⒈口服或注射給藥時忌與堿性藥物配伍，以免分解失效。

⒉該品不宜與鹽酸四環(huán)素、卡那霉素、多粘菌素E、磺胺嘧啶鈉、三磷酸腺苷、輔酶A等混合靜滴，以免發(fā)生沉淀或降效。

⒊氯霉素與青霉素一般不要聯(lián)用，因氯霉素為抑菌劑，而青霉素為繁殖期殺菌劑，聯(lián)用可影響青霉素的抗菌活性而降效。但這一問題尚有爭論，意見不一，因兩者聯(lián)用對革蘭陽性菌、陰性菌混合感染及顱內(nèi)感染臨床效果好。解決的辦法，如需聯(lián)用，宜先用青霉素2～3小時后再用氯霉素。

⒋由于該品可抑制某些肝臟酶的活性，因此可干擾甲苯磺丁脲、苯妥英鈉和雙香豆素在人體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，可增強甲苯磺西脲、苯妥英鈉的作用，對雙香豆素和華法林的抗凝作用均可增強。

⒌嬰兒、肝、腎功能減退者慎用，妊娠末期產(chǎn)婦慎用，哺乳期婦女忌用。

應(yīng)用青霉素前除做皮試外，還要注意以下幾點：

⒈要到有搶救設(shè)備的正規(guī)醫(yī)療單位注射青霉素，萬一發(fā)生過敏反應(yīng)，可以得到及時有效的搶救治療。在注射過程中任何時候出現(xiàn)頭暈心慌、出汗、呼吸困難等不適，都要立即告訴醫(yī)生護士。

⒉注射完青霉素，至少在醫(yī)院觀察20分鐘，無不適感才可離開。

⒊不要在極度饑餓時應(yīng)用青霉素，以防空腹時機體對藥物耐受性降低，誘發(fā)暈針等不良反應(yīng)。

⒋兩次注射時間不要相隔太近，以4～6小時為好。靜脈點滴青霉素時，開始速度不要太快，每分鐘以不超過40滴為宜，觀察10～20分鐘無不良反應(yīng)再調(diào)整輸液速度。

⒌如果當天有注射青霉素史，在家中出現(xiàn)頭暈心慌、出汗、呼吸困難等不適，應(yīng)及時送醫(yī)院診治。

氨芐青霉素注意七點：

氨芐青霉素（包括含氨芐青霉素的安滅菌等）是青霉素類藥中分解最快、過敏反應(yīng)發(fā)生率最高的一種，尤其在酸性環(huán)境中和血藥濃度高的情況下，更易發(fā)生氨芐青霉素分解產(chǎn)物、疊合物堆積所致的過敏性藥疹、過敏性休克，甚至因此而危及生命。在臨床使用氨芐青霉素時，不僅要做皮試，還應(yīng)注意以下幾點：

一是皮試陰性，并不意味著不過敏。氨芐青霉素過敏反應(yīng)多為遲發(fā)性，可在連續(xù)用藥數(shù)天后才出現(xiàn)過敏性藥疹，致過敏性休克。對過敏性藥疹，在停藥后使用息斯敏、苯海拉明、地塞米松可以解決。對突然發(fā)生呼吸困難、寒戰(zhàn)發(fā)熱、血壓下降、心率加快等癥狀者，要立即停藥，并給氧，使用腎上腺素、地塞米松、葡萄糖酸鈣等藥搶救。

二是宜短期使用，切忌長期大量給藥，以免血藥濃度持續(xù)升高，導致致敏物質(zhì)的形成與堆積，造成過敏反應(yīng)。

三是宜在足量生理鹽水中充分溶解后靜脈滴注。一般而言，4克的氨芐青霉素需在300毫升左右的生理鹽水（0.9%氯化鈉注射液）中溶解。絕對不能溶解在糖，特別是高滲糖（濃度大于5%的葡萄糖注射液）中靜脈滴注。因糖呈酸性，不僅可降低氨芐青霉素的抑菌、殺菌能力，而且可促使自身分解，增加致敏機會。

四是痛風、尿毒癥、糖尿病酮癥酸中毒和乳酸酸中毒患者應(yīng)盡量少用或不用氨芐青霉素。原因也是氨芐青霉素在酸性環(huán)境中可促使自身分解而增加致敏可能。

五是患者本身為過敏體質(zhì)者，應(yīng)避免使用。

六是通常靜脈給藥，宜慢不宜快，以每分鐘不超過60滴的速度靜脈滴注，以免血藥濃度增高過快而增加分解過敏可能。

七是在使用之前，應(yīng)找到對本藥敏感的致病菌感染的確切證據(jù)，切忌盲目濫用，以免因此造成菌群失調(diào)、霉菌感染而增加治療難度。

禁忌證

對青霉素或其他青霉素類藥過敏者禁用。

用藥前應(yīng)詢問患者有無過敏史，對24h未應(yīng)用過青霉素者，應(yīng)做皮內(nèi)敏感試驗，試驗結(jié)果陽性者，應(yīng)禁用。對青霉素或其他青霉素類藥物過敏者、有過敏性疾患及過敏狀態(tài)者禁用。

藥物的相互作用

（1）與丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛和磺胺類藥物合用，可減少青霉素類藥物的排泄，使青霉素類血藥濃度升高，作用增強，但毒性反應(yīng)也可能增加。

丙磺舒（Probenecid）能抑制腎小管分泌，因而可延長青霉素血藥濃度維持時間，對青霉素有增效作用。

（2）與四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素和磺胺類等抑菌藥合用，可能降低本品抗菌作用。

青霉素類與四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等抑菌藥呈拮抗作用。因青霉素為繁殖期殺菌藥，在抑菌藥作用下，細菌繁殖受阻抑，可能使青霉素類藥物作用發(fā)揮不充分。

（3）與華法林合用，可加強抗凝血作用。

（4）同時服用避孕藥，可能影響避孕效果。

（5）青霉素類與氨基糖苷類抗生素呈協(xié)同作用，但大劑量青霉素G或其他半合成青霉素可使氨基糖苷類活性降低。

藥物標準

與青霉素有關(guān)的國家基本藥物零售指導價格信息

說明：

⒈表中備注欄標注“*”的為代表品。

⒉表中代表劑型規(guī)格在備注欄中加注“△”的，該代表劑型規(guī)格及與其有明確差比價關(guān)系的相關(guān)規(guī)格的價格為臨時價格。

⒌腎功能減退病人劑量：腎小球濾過率（GFR）為10～15ml/min時，給藥間歇自8小時延長至8～12小時或劑量減少25%。當GFR少于10ml/min時，給藥間歇為12～18小時或劑量減至正常劑量的25%～50%。一般說來病人腎功能損害屬輕中度者，使用常規(guī)劑量，不需減量，腎功能損害嚴重者再調(diào)整劑量或延長給藥時間。