洛匹那韋利托那韋片，西藥名。為病毒蛋白合成和成熟抑制劑。適用于與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療HIV感染。

適應(yīng)癥

洛匹那韋利托那韋片，本品適用于與其它抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療成人和2歲以上兒童的人類免疫缺陷病毒-1（HIV-1）感染。有關(guān)洛匹那韋利托那韋的用藥經(jīng)驗(yàn)主要來自于未接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的患者。已接受過蛋白酶抑制劑治療的患者數(shù)據(jù)非常有限。在洛匹那韋利托那韋治療失敗的情況下對(duì)患者進(jìn)行補(bǔ)救治療的數(shù)據(jù)也非常有限。已接受過蛋白酶抑制劑治療的HIV-1感染者是否選擇本品治療主要取決于兩個(gè)因素，即患者個(gè)體的病毒耐藥檢測(cè)結(jié)果及其治療史。

成分

本品主要成分為洛匹那韋，利托那韋。

禁忌

本品禁用于已知對(duì)洛匹那韋、利托那韋或者任何輔料過敏的患者。本品不能與那些主要依賴CYP3A清除且其血藥濃度升高引起嚴(yán)重和/或致命不良事件的藥物同時(shí)用藥。

性狀

本品為橢圓形紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

規(guī)格

每片含洛匹那韋200mg，利托那韋50mg。

用法用量

應(yīng)由對(duì)治療HIV感染有臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開具本品處方。本品應(yīng)該整片吞咽，不能咀嚼、掰開或壓碎。

1、成人和青少年：本品的推薦劑量為400/100mg（2片），每日兩次?？梢耘c食物同服或不與食物同服。對(duì)于成年患者，出于對(duì)患者管理的考慮，需要按每日一次的方式服藥時(shí)，本品的給藥劑量可以為800/200mg（4片），每日一次，可以與食物同服或不與食物同服。

2、兒童（2歲及2歲以上）：本品的推薦劑量400/100mg（2片），每日兩次，可以用于體重大于等于40kg的兒童或體表面積。

大于1.4m2的兒童。對(duì)于體重小于40kg或者BSA在0.6和1.4m2之間并且可以吞服藥片的兒童，用藥劑量請(qǐng)參考本品100/25mg的用法用量。每日一次的用藥方法未在兒童患者中得到驗(yàn)證。

3、兒童（2歲以下）：由于缺乏足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)，故不推薦2歲以下的兒童服用本品。

4、肝功能不全：在伴有輕至中度肝功能不全的患者中，洛匹那韋的暴露劑量約增加30％，但該增加量與臨床治療無(wú)明確的相關(guān)性。目前尚未有伴重度肝功能不全患者的數(shù)據(jù)，這些患者不應(yīng)該使用本品。

5、腎功能不全：因?yàn)槁迤ツ琼f和利托那韋經(jīng)腎臟的清除率微乎其微，所以腎功能不全的患者不會(huì)發(fā)生血藥濃度升高。由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強(qiáng)的蛋白結(jié)合能力，因此血液透析或腹膜透析不會(huì)顯著影響其清除。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)期間與本品治療相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥。每日一次服用本品的患者發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)可能較大。腹瀉、惡心和嘔吐在治療開始的時(shí)候就可能出現(xiàn)，高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥可能會(huì)稍后出現(xiàn)。

注意事項(xiàng)

1、合并有以下并發(fā)癥的患者，用藥時(shí)需注意：

（1）肝功能不全：本品在有嚴(yán)重肝臟疾病患者中使用的安全性和有效性尚未確定。重度肝功能不全的患者禁用本品。同時(shí)應(yīng)用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的慢性乙肝或丙肝患者發(fā)生嚴(yán)重和潛在致命性肝臟不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性會(huì)增加。如果乙肝或丙肝患者同時(shí)合并抗病毒藥物治療，用藥時(shí)請(qǐng)參閱這些藥物的相關(guān)產(chǎn)品信息。原有肝功能損害 - 包括慢性肝炎的患者，其在進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的過程中發(fā)生肝功能異常的危險(xiǎn)性會(huì)升高，應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)對(duì)這類患者用藥期間的肝功能狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果有證據(jù)表明這類患者的肝臟疾病惡化，應(yīng)考慮中斷或終止治療。曾有HIV-1單獨(dú)感染者和接觸病毒后進(jìn)行暴露后預(yù)防的個(gè)體在開始接受洛匹那韋/利托那韋與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療后7天即出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，伴隨或不伴隨膽紅素水平升高的報(bào)告。有些病例的肝功能損害嚴(yán)重。在開始洛匹那韋/利托那韋治療前要進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)，在治療期間還應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

（2）腎功能不全：因?yàn)槁迤ツ琼f和利托那韋經(jīng)腎臟的清除率微乎其微，因此腎功能不全的患者不會(huì)發(fā)生血藥濃度升高。由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強(qiáng)的蛋白結(jié)合能力，因此血液透析或腹膜透析不會(huì)顯著影響其清除。

（3）血友?。涸蠥型或B型血友病患者接受蛋白酶抑制劑治療時(shí)發(fā)生出血增多的報(bào)告，包括自發(fā)性皮膚血腫和關(guān)節(jié)積血。有些患者接受了額外的Ⅷ因子治療。報(bào)告病例中一半以上繼續(xù)或重新使用蛋白酶抑制劑進(jìn)行治療。雖然引起出血的作用機(jī)理尚未闡明，但蛋白酶抑制劑治療與出血之間的因果關(guān)系已引起了關(guān)注。因此，應(yīng)當(dāng)意識(shí)到在血友病患者中使用蛋白酶抑制劑有增加出血的可能。

（4）脂質(zhì)升高：應(yīng)用本品治療有時(shí)可引起總膽固醇和甘油三酯濃度較大幅度升高。在開始用本品治療前以及治療過程中應(yīng)定期檢測(cè)甘油三酯和膽固醇水平。對(duì)于甘油三酯和膽固醇基礎(chǔ)水平較高以及有血脂異常病史的患者，用藥時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎?？梢酝ㄟ^適當(dāng)?shù)呐R床措施對(duì)血脂異常進(jìn)行處理。

（5）胰腺炎：在接受本品治療的患者中有發(fā)生胰腺炎的報(bào)告，也有一些患者發(fā)生了高甘油三酯血癥。絕大多數(shù)報(bào)告病例中，患者系既往有胰腺炎罹患病史和/或與其它可引發(fā)胰腺炎的藥物進(jìn)行合并治療。甘油三酯顯著升高是發(fā)生胰腺炎的一個(gè)危險(xiǎn)因素。中晚期艾滋病患者可能會(huì)有甘油三酯升高和發(fā)生胰腺炎的危險(xiǎn)。如果出現(xiàn)臨床癥狀 - 惡心、嘔吐和腹痛或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常 - 如血清脂肪酶或淀粉酶升高，應(yīng)考慮發(fā)生胰腺炎的可能。應(yīng)對(duì)出現(xiàn)這些癥狀或體征的患者進(jìn)行評(píng)估，如果診斷為胰腺炎，應(yīng)暫時(shí)停止本品的治療。

（6）高血糖：在接受蛋白酶抑制劑治療的患者中有新發(fā)糖尿病、高血糖癥或原有糖尿病加重的病例報(bào)告。其中一些高血糖癥患者病情嚴(yán)重，甚至還會(huì)發(fā)生酮癥酸中毒。多數(shù)患者臨床病癥復(fù)雜，其中部分患者還需要接受藥物治療，而這些藥物本身也與糖尿病或者高血糖癥的發(fā)生有關(guān)。

（7）脂肪再分布和代謝紊亂：接受聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的HIV患者會(huì)出現(xiàn)身體脂肪的再分布 - 脂代謝障礙。對(duì)于這些不良事件的長(zhǎng)期后果目前尚不明確。對(duì)作用機(jī)制的了解也并不全面。有假設(shè)認(rèn)為，內(nèi)臟脂肪瘤樣變與蛋白酶抑制劑 - PIs、脂代謝障礙和核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 - NRTIs之間存在關(guān)聯(lián)。脂代謝障礙的高危險(xiǎn)性主要取決于個(gè)體因素如年齡較大、藥物相關(guān)因素如長(zhǎng)期接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療和代謝紊亂等。臨床檢查過程中應(yīng)對(duì)脂肪的再分布進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)該考慮進(jìn)行空腹血脂和血糖的測(cè)定?？梢酝ㄟ^適當(dāng)?shù)呐R床措施對(duì)血脂異常進(jìn)行處理。

（8）免疫重建綜合征：在開始聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療 - CART時(shí)已處于嚴(yán)重免疫缺陷狀態(tài)的艾滋病患者，可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀感染或者殘留機(jī)會(huì)感染所引起的炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床狀況或使當(dāng)前癥狀加重。通常情況下，這種反應(yīng)會(huì)在開始CART后的幾周或幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。相關(guān)病例有巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、全身性和/或局部性分枝桿菌感染以及肺孢子菌肺炎。對(duì)所有的炎癥癥狀均應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并在必要時(shí)采取治療措施。

（9）骨壞死：雖然骨壞死的病因有多種因素 - 包括使用皮質(zhì)類固醇、飲酒、嚴(yán)重的免疫抑制反應(yīng)、體重指數(shù)較高等，但是在中晚期艾滋病患者和/或長(zhǎng)期接受聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療 - CART的患者中發(fā)生骨壞死的病例尤其多見。應(yīng)該告知患者，如果出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬或者行動(dòng)困難時(shí)，應(yīng)去醫(yī)生處診治。

（10）PR間期延長(zhǎng)：一些健康成人受試者服用洛匹那韋利托那韋后出現(xiàn)輕度的無(wú)癥狀性PR間期延長(zhǎng)。如患者存在結(jié)構(gòu)性心臟疾病和原有傳導(dǎo)系統(tǒng)異常或者接受可引起PR間期延長(zhǎng)的藥物 - 如維拉帕米或阿扎那韋，則在接受洛匹那韋利托那韋后有罕見報(bào)道發(fā)生2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯。本品在這類患者中使用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

2、藥物相互作用：

本品含有洛匹那韋和利托那韋，二者都是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的抑制劑。本品很可能會(huì)增加主要通過CYP3A進(jìn)行代謝的藥物血藥濃度。在合并應(yīng)用本品的治療過程中會(huì)導(dǎo)致這類藥物的血藥濃度升高或治療作用延長(zhǎng)及導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。不能伴隨給予秋水仙堿，尤其是在腎或肝功能損害患者中，不建議本品與以下藥物合并給藥：

（1）他達(dá)拉非 - 適用于治療肺動(dòng)脈高血壓

（2）不推薦骨關(guān)節(jié)感染患者使用夫西地酸

（3）沙美特羅

（4）利伐沙班

不推薦本品與阿托伐他汀聯(lián)合用藥。若必須使用阿托伐他汀，則應(yīng)用最小劑量的阿托伐他汀且作好安全性監(jiān)測(cè)。如洛匹那韋利托那韋與羅舒伐他汀合并應(yīng)用時(shí)必須謹(jǐn)慎且應(yīng)減少聯(lián)合用藥的劑量。如果患者有接受HMG-CoA還原酶抑制劑治療的適應(yīng)癥，推薦使用普伐他汀或氟伐他汀這兩種藥物。PDE5抑制劑：在接受本品治療的患者中，應(yīng)用西地那非和他達(dá)拉非治療勃起功能障礙時(shí)，應(yīng)該特別謹(jǐn)慎。這些藥物和本品合用時(shí)被認(rèn)為可導(dǎo)致這些藥物濃度連續(xù)增加，從而增加例如低血壓、暈厥、視覺改變和勃起時(shí)間延長(zhǎng)等不良事件。伐地那非禁止與本品合用。西地那非用于治療肺動(dòng)脈高壓時(shí)禁止與本品合用。在聯(lián)合應(yīng)用本品和可誘導(dǎo)QT間期延長(zhǎng)的藥物如氯苯那敏、奎尼丁、紅霉素、克拉霉素時(shí)要特別謹(jǐn)慎。本品會(huì)增加聯(lián)用藥物的血藥濃度并可能進(jìn)而導(dǎo)致藥物相關(guān)的心臟不良事件增多。在臨床前研究中有與本品聯(lián)合用藥而引發(fā)心臟不良事件的報(bào)告；因此目前不能排除本品具有潛在的心臟效應(yīng)。不推薦本品與利福平聯(lián)合用藥。利福平與本品聯(lián)合用藥后會(huì)顯著降低洛匹那韋的血藥濃度并進(jìn)而影響洛匹那韋的治療效果。增加本品的用藥劑量可以使洛匹那韋利托那韋達(dá)到適宜的治療水平，但同時(shí)也有增加患者肝臟和胃腸道毒副作用的危險(xiǎn)。因此除非絕對(duì)必要，否則應(yīng)避免本品與利福平聯(lián)合用藥。

3、其它：本品并不能治愈HIV感染或艾滋病 - AIDS。本品不能降低艾滋病病毒通過性接觸或血液傳染給他人的危險(xiǎn)性。應(yīng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。接受本品治療的患者仍可能被感染或者出現(xiàn)與HIV和AIDS有關(guān)的其它疾病。除非確定潛在治療作用大于發(fā)生全身性糖皮質(zhì)激素效應(yīng)的危險(xiǎn)性，包括庫(kù)興氏綜合征和腎上腺抑制，否則不推薦本品與通過CYP3A4代謝的藥物氟替卡松或者其它糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。

4、對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：雖然未證實(shí)本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力有影響，應(yīng)告知患者曾有服用本品過程中發(fā)生惡心的報(bào)道。

5、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦服用本品的安全性數(shù)據(jù)尚未建立。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明本品具有生殖毒性。對(duì)人類的潛在危險(xiǎn)尚未知。除非必要，孕婦應(yīng)避免應(yīng)用本品。大鼠研究顯示，洛匹那韋可以通過乳汁分泌。洛匹那韋是否可通過人類乳汁分泌尚不清楚。感染HIV的產(chǎn)婦不應(yīng)母乳喂養(yǎng)嬰兒，以避免出生后的HIV傳播。

6、兒童用藥：由于缺乏足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)，故不推薦2歲以下的兒童服用本品。

7、藥物過量：迄今為止，患者使用本品急性過量的事件極少見。在實(shí)驗(yàn)犬中觀察到的不良臨床癥狀包括流涎、嘔吐和腹瀉/大便異常。在小鼠、大鼠或?qū)嶒?yàn)犬中觀察到的毒性反應(yīng)包括活動(dòng)減少、共濟(jì)失調(diào)、消瘦、脫水和震顫。

8、本品過量沒有特效解毒劑。本品過量的處理應(yīng)采取包括監(jiān)測(cè)生命指征和觀察患者臨床癥狀在內(nèi)的一般支持性治療措施。如有指征，可通過嘔吐或洗胃清除未吸收的藥物活性成份。還可使用活性炭輔助清除未吸收的藥物。因?yàn)楸酒返牡鞍捉Y(jié)合率很高，透析可能無(wú)助于大量清除藥物。