多西環(huán)素（doxycycline，DOX）又名強力霉素或脫氧土霉素，系由土霉素6-位上脫氧而制成的半合成四環(huán)素類抗生素。該藥于20世紀60年代由美國輝瑞制藥廠發(fā)明并經(jīng)過臨床改良，以強力霉素（vibramycin）作為商品名，于1967年得到FDA的批準，成為第1個1d服用1次的四環(huán)素類藥物。多西環(huán)素（Doxycycline，DOX）為四環(huán)素類抗生素（Tetracycline，TCs），通常用來治療動物傳染病，還被用作飼料添加劑，以預防疾病和促進動物生長。在實際工作中，由于隨意加大使用劑量和不遵守休藥期，造成藥物在動物組織中殘留。四環(huán)素類藥物長期殘留在動物組織中，導致耐藥菌在人類之間傳播，嚴重損害人體健康。

化合物簡介

基本信息

中文別名：強力霉素；6-甲基-4- - 二甲氨基-3，5，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺；脫氧土霉素;

結(jié)構式：

精確質(zhì)量：444.15300

PSA：181.62000

LogP：0.35270

物化性質(zhì)

穩(wěn)定性：Stableatnormaltemperaturesandpressures.

儲存條件：storeinatightlyclosedcontainer.

用途

用于敏感的革蘭陽性菌和革蘭陰性桿菌所致的上呼吸道感染、扁桃體炎、膽道感染、淋巴結(jié)炎、蜂窩組炎、老年慢性支氣管炎等，也用于治療斑疹傷寒、羌蟲病、支原體肺炎等。尚可用于治療霍亂，也可用于預防惡性瘧疾和鉤端螺旋體感染。主要用于敏感的革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌所致的上呼吸道感染、扁桃體炎、膽道感染、淋巴結(jié)炎、蜂窩組織炎、老年慢性支氣管炎等，也用于斑疹傷寒、恙蟲病、支原體肺炎等。尚可用于治療霍亂，也可用于預防惡性瘧疾和勾端螺旋體感染。

藥理作用

多西環(huán)多西環(huán)素為土霉素經(jīng)6α-位上脫氧而得到的一種半合成四環(huán)素類抗生素，制劑為鹽酸鹽。其機制與四環(huán)素相同，主要是干擾敏感菌的蛋白質(zhì)合成。它可以特異性地與細菌核糖體30S亞基在A位置結(jié)合，從而抑制氨基酰-tRNA在該位置上的聯(lián)結(jié)，阻止肽鏈的延長；多西環(huán)素還可以改變細菌細胞膜的通透性，使細胞內(nèi)的核苷酸及其他重要成分漏出，從而抑制細菌DNA的復制。多西環(huán)素對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、淋球菌、腦膜炎球菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、志賀菌屬、耶爾森菌、單核細胞李斯特菌等有較強抗菌活性，對立克次體、支原體、衣原體、放線菌等也有一定作用?？咕V與四環(huán)素、土霉素基本相同。體內(nèi)、外抗菌力均較四環(huán)素強。微生物對多西環(huán)素與四環(huán)素、土霉素等有密切的交叉耐藥性。

毒理研究

致癌性：SD大鼠連續(xù)2年口服給予該品20、75和200mg/kg（以AUC為基礎比較，其暴露量約為臨床女性劑量的9倍），結(jié)果200mg/kg引起雌性大鼠子宮息肉（uterinepolyps）。在200mg/kg組雄性動物中未見相關的腫瘤發(fā)生。

遺傳毒性：CHO/HGPRT突變試驗和微核試驗均陰性。

生殖毒性：SD大鼠口服給予該品≥50mg/kg/d（按體表面積換算，相當于人每日臨床劑量10倍），能降低精子活力和濃度，引起精子形態(tài)學異常，增加植入前和植入后的丟失。該品的所有劑量均引起生殖毒性。盡管該品對大鼠的生育力有損傷，但對人的生育力的影響不清楚。

藥代動力學

多西環(huán)多西環(huán)素口服吸收完全，約可吸收給藥量的90%以上?？诜妥⑸浣o藥的血藥濃度幾乎相同?？诜?00mg，血藥濃度峰值約為1.8～2.9mg/L。藥物吸收后廣泛分布于各組織和體液，分布容積約為0.7L/kg。因脂溶性較高，多西環(huán)素對組織的穿透力較強，在胸導管淋巴液、腹腔積液、腸組織、眼和前列腺組織中的藥物濃度均較高，約為血藥濃度的60%～75%，膽汁中的藥物濃度可達血藥濃度的10～20倍；在乳汁中也能達到較高的藥物濃度；多西環(huán)素也可以分布于肝臟、脾臟、骨髓、骨骼、牙本質(zhì)和牙釉質(zhì)中。多西環(huán)素在體內(nèi)蛋白結(jié)合率為80%～95%，清除半衰期為12～22h，腎功能減退者半衰期延長不明顯。藥物主要在肝臟內(nèi)代謝滅活，通過腎小球濾過隨尿液排泄，當腎功能損害時，多西環(huán)素從胃腸道的排泄量增加，成為主要的代謝途徑。多西環(huán)素不能經(jīng)透析清除。

適應證

1.多西環(huán)素可作為治療下列疾病的選用藥物:（1）立克次體病，包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、恙蟲??；（2）肺炎支原體所致感染；（3）衣原體感染，包括鸚鵡熱、衣原體淋巴肉芽腫（性病淋巴肉芽腫）、非特異性尿道炎、輸卵管炎及沙眼；（4）回歸熱；（5）布氏菌病（與氨基糖苷類藥聯(lián)用）；（6）霍亂；（7）鼠疫（與氨基糖苷類藥聯(lián)用）；（8）兔熱病。

2.多西環(huán)素可用于治療對青霉素類抗生素過敏的破傷風、氣性壞疽、雅司病、梅毒、淋病和鉤端螺旋體病。

3.多西環(huán)素也可用于治療敏感菌所致的呼吸道、膽道、尿路和皮膚軟組織感染。

4.由于無明顯腎臟毒性，多西環(huán)素也可用于有四環(huán)素適應證但合并腎功能損害的感染患者。

5.多西環(huán)素還可短期服用作為旅行者腹瀉的預防用藥。

禁忌證

1.8歲以下小兒禁用。

2.孕婦及哺乳期婦女禁用。

3.對多西環(huán)素或其他四環(huán)素類藥過敏者。

用法用量

1.成人:（1）一般感染:首次0.2g，以后每次0.1g，每天1～2次。療程為3～7天；⑵抗寄生蟲感染:第一天100mg，每12小時1次，繼以100～200mg，每天1次，或50～100mg，每12小時1次；⑶單純性淋球菌感染:每次100mg，每12小時1次，共7天；⑷非淋球菌性尿道炎:每次100mg，每天2次，療程至少7天。⑸由沙眼衣原衣原體或解脲脲原體引起者，以及沙眼衣原衣原體所致的單純性尿道炎、宮頸炎或直腸感染:每次100mg，每天2次，療程至少7日；⑹預防惡性瘧:每周0.1g；⑺旅行者腹瀉的預防:每天1次，每次100mg，共3周；⑻梅毒:每次150mg，每12小時1次。療程至少10天。⑼腎功能不全時劑量:當腎功能損害時，多西環(huán)素從胃腸道的排泄量增加，藥物不在體內(nèi)積蓄，因此，患者用常規(guī)劑量時，無須調(diào)整劑量。

2.兒童：（1）一般感染:8歲以上患兒首劑4mg/kg；以后，每次2～4mg/kg，一天1～2次。療程為3～7天；（2）抗寄生蟲感染:對8歲以上患兒，體重小于45kg者，第一天2.2mg/kg，每12小時1次；以后按2.2～4.4mg/kg，每天1次，或按2.2mg/kg，每12小時1次。體重超過45kg的患兒用量同成人。

不良反應

多西環(huán)素可沉積在牙齒和骨骼中，致牙齒產(chǎn)生不同程度的變色黃染、牙釉質(zhì)發(fā)育不良及齲齒，并可致骨發(fā)育不良。

肝臟損害：大劑量服用多西環(huán)素可引起肝臟損害，通常為肝脂肪變性。原有肝功能不全者、妊娠后期婦女更易發(fā)生。

胃腸道：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、舌炎、吞咽困難、小腸結(jié)腸炎以及肛門和生殖器的炎性損傷（念珠菌過度生長）。口服或注射給藥的四環(huán)素類藥物都會導致該類反應的發(fā)生。

皮膚：斑疹、斑丘疹、紅斑。偶見剝脫性皮炎。光敏性皮炎。

腎毒性：BUN的升高已有報道，并有明顯的劑量依賴性。

超敏反應：風疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏反應、過敏性紫癜、心包炎和紅斑狼瘡癥狀加重。

嬰兒囟門突出和成人良性顱內(nèi)高壓的現(xiàn)象已有報道。這種反應在停藥后會很快消失。

血液：溶血性貧血、血小板減少癥、中性白細胞減少癥已見報道。

長期用藥可使人體內(nèi)正常菌群減少，導致維生素缺乏、真菌繁殖、出現(xiàn)口干、咽痛、口角炎、舌炎、舌苔色暗或變色等癥狀。

注意事項

1.全身免疫功能減退者慎用。如每天應用0.1g不足以維持有效血藥濃度。

2.肝腎功能輕度不全者，多西環(huán)素的半衰期與正常者無顯著差異，但對肝腎功能重度不全者則應注意慎用。

3.多西環(huán)素發(fā)生二重感染的比例較青霉素高，涉及陰道、咽喉、口腔、腸道等部位，注意二重感染的發(fā)生。服藥期間不宜暴露在日光下，以防發(fā)生皮膚反應。

4.交叉過敏:對一種四環(huán)素類藥過敏者可能對其他四環(huán)素類藥過敏。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦靜脈注射多西環(huán)素的研究還未進行。在無醫(yī)囑的情況下，不得給孕婦使用。

動物實驗表明，四環(huán)素類藥物能通過胎盤，在胎兒組織中發(fā)現(xiàn)藥物，對胎兒的發(fā)育有毒性（妨礙骨骼的生長）。在動物懷孕初期用藥產(chǎn)生的胚胎毒性已有記載。

哺乳期婦女服用該類藥物后乳汁中發(fā)現(xiàn)藥物存在。

兒童用藥

因為未證實使用的安全性，8歲以下兒童應避免使用多西環(huán)素。

同其他四環(huán)素類藥物一樣，多西環(huán)素在成骨組織與鈣緊密結(jié)合。已發(fā)現(xiàn)，以25mg/kg的劑量口服給藥（每六小時一次），幼兒的腓骨生長率降低，停藥后可恢復。

老年用藥

該品長期使用對肝有損傷，應慎用。

藥物相互作用

1.多西環(huán)素與地高辛同用可增加地高辛的吸收，易導致地高辛的中毒。

2.多西環(huán)素與全麻藥甲氧氟氟氟烷同用時可增強多西環(huán)素腎毒性。

3.多西環(huán)素與強利尿藥如呋塞米等藥物同用可增強多西環(huán)素腎毒性。

4.多西環(huán)素與其他肝毒性藥物（如抗腫瘤化療藥物）同用時可增強多西環(huán)素肝毒性。

5.巴比妥類、苯妥英或卡馬西平與多西環(huán)素同用時，可由于誘導微粒體酶的活性致多西環(huán)素半衰期縮短，血藥濃度降低。

藥物過量

如果一旦過量使用了該品，應立即停藥，并積極采取對癥治療措施。需要注意的是血液透析并不能改變該品的半衰期，并且不能給患者帶來益處。

專家點評

對青霉素過敏或耐藥的淋球菌和非淋球菌尿道炎、直腸炎者口服多西環(huán)素，每次0.1g，每天2次，連續(xù)7天。有效率為83%～86%。另對不能應用青霉素的梅毒患者，應用多西環(huán)素，連續(xù)15天，病程超過1年者，可連續(xù)應用30天。多西環(huán)素抗菌活性比四環(huán)素強2～10倍，對耐四環(huán)素的金黃色葡萄球菌仍有效，具有強效，速效和長效的特點。多西環(huán)素治療非淋菌性尿道炎和宮頸炎，總治愈率為70.0%，總有效率為83.33%，病原體清除率為80.0%，臨床評價結(jié)果顯示多西環(huán)素治療非淋菌性尿道炎和宮頸炎療效確切且安全性好。對于尋常性痤瘡的治療有效，并且副作用少。